10月14日,悠悠出生的第45天。出生時6.6斤的她現在已經長到9.6斤,臉頰胖嘟嘟的,都是肉,但遮不住她的大眼睛和尖下巴,像媽媽李瑩(化名)。

李瑩在5年前被診斷為骨髓增生異常綜合征,通俗地講,是一種“早期的白血病”。唯一能根治的方法就是進行造血干細胞移植。但是醫生告訴她,骨髓移植前的化療會殺死她體內的卵泡,導致早絕經,也無法生育。

作為一位期待未來能生育的年輕女性,李瑩能選擇的方式不多,在嘗試凍卵失敗后,只剩下剛剛在中國開展一年的卵巢組織凍存——在化療前取出部分卵巢組織進行凍存,等到化療結束,原發疾病康復后,再將凍存的卵巢組織重新移植回體內,通過人體內的調控作用,使卵巢功能復蘇。

李瑩是北京婦產醫院卵巢庫第21例凍存卵巢組織的患者,她戰勝了體內的細胞腫瘤后,凍存的卵巢組織重新移植回她的體內,3個月后,她的卵巢功能恢復正常。今年8月31日,她順利生產,有了自己的女兒,悠悠也成為我國移植自體凍存卵巢組織后首例自然妊娠的患者生下的首例寶寶。

目前,有近400名患者的卵巢組織凍存在北京婦產醫院,年齡最小的患者1歲3個月,最大的46歲。她們都在期待卵巢組織重新移植回體內的那一天。有的患者希望將來生育,有的患者則是為了“防止過早衰老”。

10月14日,李瑩帶著悠悠在醫院做45天新生兒檢查。新京報記者 陳亞杰 攝

抱著留有一個種子的心情

李瑩今年34歲,她體內雙側卵巢都僅有一半,且因放化療而衰竭,負責卵巢功能的是六片長、寬不到一厘米的卵巢組織切片。

她皮膚白皙,鼻子尖尖挺挺,笑起來眼睛彎彎。大學畢業后,李瑩來到北京的一家公司做軟件工程師,認識了男朋友,也是她現在的丈夫。那時工作與生活都是安穩的。

改變來自2016年的一場突然的高燒,最嚴重時燒到41℃。醫生告訴她,她得的病叫做骨髓增生異常綜合征。李瑩在網上找到了這個病通俗的名字——“白血病前期”。

醫生說,她的病發展得太快,唯一能根治的方法就是盡快進行造血干細胞移植。幸運的是,她和妹妹的配型結果為全相合。醫生說未來有80%被治愈的可能。同時,醫生建議尚未結婚生育的李瑩去婦產科保存生育能力。

造血干細胞移植前要用高劑量的化療藥物和放射線,殺死體內的癌變細胞,正常的干細胞也會一起死于這場屠殺,包括比癌細胞更加嬌嫩的卵細胞。人體內的其他細胞會得到重建,但是女性卵巢內的卵泡數量在母親懷孕20周時便已經達到峰值數量,此后不會增加,隨胎齡及年齡的增長,大量卵泡凋亡,凋亡后的卵泡無法再重新生長。北京婦產醫院內分泌科主任阮祥燕舉了一個簡單的例子,卵巢與卵泡的關系如同石榴皮內包了一包石榴籽,當卵泡一個個排完,女性的卵巢只??盏能|殼,沒有功能了,就絕經了,中國女性,一般平均絕經年齡在49歲;如果因各種原因,如放、化療會將這些卵泡提早損害,死亡殆盡,不到40歲就絕經了,有的孩子幾歲或十幾歲就測到卵巢功能到絕經水平了。

對于進行放、化療的女性來說,保存生育能力的方法并不多,一種方式是在放化療前,注射大劑量藥物抑制卵巢功能,讓卵巢處于休眠狀態,可以在一定程度上避免化療藥物和放射線的損傷。北京清華長庚醫院普外科主任醫師羅斌告訴記者,在乳腺癌的治療特別是化療中,已經證明有藥物可以讓患者日后有更多恢復月經的機會,但對三十歲以上的有生育愿望的女性,還是應該考慮結合其它手段。

還有一種僅針對需要在腹腔進行放療的患者的方式,將卵巢移位,有報道提及了一個病例,醫生把女孩的卵巢移到了腋下,因為那里“位置寬敞”。

還有一種方式是凍卵——在體內的卵子還沒有因為化療衰竭前,通過打促排卵針,取出卵子。但一般要取出至少20個卵子,才能保證日后成功生育。因為患有血液病,李瑩的血象很低,第一次打了兩周的促排卵針,沒有可用的成熟卵子。同時,她還面臨另一個倫理困境,醫生告訴她,按國內法規,未婚女性不能凍卵,如果促排卵成功后,她要立刻和自己的男友領證結婚,才能實施凍卵。李瑩很猶豫,“當時還不能確定移植一定會成功,這種情況下領證太不負責任?!?/p>

最終,醫生建議李瑩嘗試卵巢組織凍存,即在化療前取出部分卵巢組織進行凍存,等到化療結束,再將凍存的卵巢組織重新移植回體內,通過移植部位血管重建,人體內的調控作用,使卵巢功能恢復正常。

這在當時還是一項很新的技術。當時國內只有北京婦產醫院進行了中國首例凍存卵巢組織的移植手術,這一技術在國內還處于臨床試驗期。

李瑩最終決定凍存自己的卵巢組織,“我抱著留有一個種子的心情,說不定以后會用上?!?016年9月25日,李瑩雙側卵巢各取一半進行了凍存。根據卵巢的大小,取出的卵巢被切割為23片組織,在冷凍罐內進行了長達2年的沉睡。

阮祥燕(左一)與醫護人員在處理取出的卵巢組織。受訪者供圖

近400多名患者的希望

據相關文獻記載,早在18世紀,國外已經有科學家開始對卵巢組織凍存技術進行研究,最初應用于小鼠、羊等實驗動物。

但一直到1996年,才有首例人類卵巢組織冷凍。1999 年第一例人類卵巢組織的冷凍復蘇移植成功實現。2004年,世界第一例卵巢組織自體移植患者妊娠產下一名女嬰。

在2010年之前,阮祥燕還只是“聽說過”卵巢組織凍存技術,“中國的卵巢組織凍存移植技術起步較晚,總覺得這是一項離我們很遙遠的技術?!?/p>

阮祥燕是中國較早的婦產科博士后,2010 年 10 月,阮祥燕到德國圖賓根大學婦產醫院內分泌絕經及婦女健康中心進行3個月的高級培訓訪問學習,她也是在這里第一次見識到了卵巢組織凍存手術。

手術臺上,醫生把一位18歲乳腺癌患者兩側的卵巢各切下了一半,手術醫生告訴阮祥燕,女孩此后要經過放、化療以及至少 5 - 10 年的內分泌治療,日后卵巢功能基本喪失,生孩子的幾率很低。而在進行放、化療前把卵巢組織取出部分,進行冷凍保存,等治療后再進行卵巢移回,患者日后還可以來月經、生孩子?!拔耶敃r只感到熱血沸騰,這個技術太重要了!”阮祥燕當即決定一定要把這項技術帶回中國。

在多方努力下,2012年我國首個卵巢組織凍存庫正式建成,2015年,經國外專家現場嚴格檢測、驗收,考核,頒發了國際人卵巢組織凍存庫合格證書。

卵巢組織凍存庫位于北京婦產醫院培訓樓的一樓,凍存庫共有5個房間,約200平方米,里面有無菌操作臺、醫用冰箱等設施。其中最重要的是一個直徑約1米、高1米的圓柱形凍存罐,從患者體內取出的卵巢組織就保存在這里。

卵巢凍存庫建立后,一開始阮祥燕帶著團隊在動物身上進行移植,成功率達到100%后,才開始進行人體凍存卵巢組織的自體移植。在臨床試驗初期,他們找來要切除“當作廢物扔掉”的卵巢做試驗。

第一例凍存的卵巢組織來自一位患有惡性腫瘤的患者,患者的一側卵巢完好,另一側卵巢發生癌變,阮祥燕得知這一情況時,患者已經在手術臺上了。她趕緊趕到手術室門口,向患者的妹妹講述,患者的妹妹當即替姐姐做了決定,同意凍存?!八f,姐姐特別喜歡孩子,但是她還沒有結婚生育,希望這個技術能給姐姐第二次生命?!?/p>

在卵巢組織凍存庫里,目前有400多名患者的卵巢組織保存在這里。最小的卵巢組織來自一位一歲三個月患有膀胱惡性腫瘤的小女孩,冷凍的卵巢組織給她的未來提供了希望;最大的來自一個46歲未婚患者,她沒有想過再要一個孩子,但是想要保護自己卵巢的內分泌功能,減緩衰老。

-196℃下的凍存

十月中旬的一個下午,北京兒童醫院四樓手術室內正在進行一臺卵巢組織凍存取材手術。病床上的女孩今年十歲,瘦弱,躺下后,膝蓋骨高高凸出。

她在不久前被診斷為慢性活動性EB病毒感染。EB病毒是一種常見的DNA病毒,正常人的細胞免疫可以抵御EB病毒,但是有少數群體免疫功能下降,進行異體骨髓移植是唯一有效的治療手段。

這臺手術是通過腹腔鏡手術先取出她的一半卵巢,進行保護。

醫生在她的腹部打開了三個鎖眼大小的切口,帶有攝像頭的小型儀器從肚臍上方插入,精準的找到卵巢的位置,一旁的顯示屏上出現了粉白色的卵巢,它比周圍器官的顏色要略淺一些。

帶有細長把柄的手術剪刀和鑷子分別從肚臍及其左上方探入,剪刀和鑷子都很小,不到一厘米長。剪刀小心翼翼地將卵巢與系膜前段分離。最關鍵的是到系膜中血管的位置,要確保不會出血。用兩個叫做鈦夾的止血夾鎖住血管的中間部分,然后快速剪掉與卵巢連接的一端,用鑷子小心翼翼地夾住卵巢,將它從體內取出。

這對醫生來說是一個常規的腹腔鏡手術,不尋常的是,過往切除的是有病變的卵巢,而女孩的卵巢是鮮活的——淡粉色,很小,像蠶豆,里面有幾萬甚至幾十萬個卵泡,卵泡是卵子的初級形態。

取出卵巢組織的手術過程并不復雜,一名負責轉運卵巢組織的醫生告訴記者,她見到的卵巢組織切除手術最快只需要十分鐘。

手術的核心在于保存。卵巢離開人體后,如果不做處理,里面的卵泡會快速死亡。這臺手術中,卵巢從體內取出后,立即有負責轉運的醫生對接,將其放入到一種特殊的液體瓶中,再裝入轉運箱,轉運箱的溫度要控制在4-8攝氏度之間。并且要在24小時內送到凍存中心進行處理。根據卵巢的大小,制作成多個小的切片,然后將它們進行嚴格的程序冷凍,最后放在-196℃凍存罐內,進行保存。

盛放卵巢組織的轉運箱。10月15日晚,醫生將取出的卵巢組織放入溫度在4-8攝氏度的轉運箱內,并迅速送到凍存庫。新京報記者 陳亞杰 攝

“如果在卵巢處理過程有一丁點兒出現問題,卵都活不了?!比钕檠嗾f。在熒光顯微鏡下,健康的凍存卵巢組織內,會有一個個亮點,每一個亮點代表一個卵泡,衰竭的卵巢組織里則是一片黯淡。轉運、處理、凍存、以及日后解凍,移植回患者體內的過程中,要保持卵巢內卵泡的活性?!凹夹g的關鍵在于卵巢組織凍存后,是否能夠復活,發揮作用?!?br>

2016年10月,李瑩的骨髓移植手術進行得很成功,但她很快發現,自己已經不來月經了,臉色也開始變得暗淡,越來越多更年期的癥狀開始出現,盜汗、陰道干澀,甚至無法控制自己的情緒。她到醫院檢查得知,自己體內的半個卵巢已經完全衰竭。

2018年,通過對李瑩身體狀況的評判,她接受了凍融卵巢組織自體再移植手術。移植回去的位置在卵巢附近的腹膜處,在腹膜上切開一個小口,將6片卵巢切片均勻地放入腹膜內,再將腹膜縫合上,通過人工打造了一個“小兜”。腹膜的下方是輸卵管。阮祥燕告訴記者,重新移植回患者體內的卵巢切片會在人體內下丘腦-垂體軸的調控下生長、發育和排出卵泡。

卵巢切片移植回李瑩體內后,更年期的癥狀開始慢慢消失,最明顯的改變是,她在三個月后來了月經。

2021年8月31日,李瑩成功產出一名女嬰,這是中國凍存卵巢組織移植后首例自然妊娠患者?!俺錾鷷r評分10分,發育非常好”。

當天,阮祥燕等在病房前也流下了眼淚,“為了這一刻,我們帶領團隊整整奮斗了十年!”從卵巢組織取材凍存,再到復蘇移植回患者體內,最后卵巢功能恢復,生孩子,這才是完成了一個完整的鏈條,“這才能真正說明這個技術是過關了?!?/p>

在熒光顯微鏡下,健康的凍存卵巢組織內,會有一個個亮點,每一個亮點代表一個卵泡,衰竭的卵巢組織里則是一片黯淡。受訪者供圖

“生育力保護”

卵巢組織凍存手術,做還是不做?

多位患者告訴記者,費用是影響他們做卵巢組織凍存手術抉擇的因素之一。在生殖科的診療項目中,僅有部分促排卵藥品在醫保支付范圍內,其他項目只能自費。

2018年,北京婦產醫院卵巢組織凍存移植技術相關項目被北京市衛健委批準為“重點新增醫療服務價格項目”。一位患者告訴記者,“這筆費用不算多,但是對我們來說卻是不小的負擔,我們要優先考慮移植的費用?!?/p>

據患者家屬透露,卵巢組織早期的凍存費用在五萬元以內,之后根據凍存的年限不同,每年需要幾千元到一萬元不等的凍存費用。

此外,先“治病保命”,還是先“生育力保護”,也是患者們經常面臨的選擇困境。

9月下旬的某日,是肖筱(化名)做卵巢組織凍存手術的日子,但在手術的前一天,肖筱的父親決定放棄,“我們想先保證女兒的生存率”,他擔心卵巢凍存手術會影響孩子之后的治療,肖筱在10月要進行骨髓移植,“還是想以治療孩子的疾病為第一位?!?/p>

“先保命,再考慮生育問題?!笔呛芏嗷颊呱踔聊[瘤科、兒科、血液科、乳腺科醫生的觀念。

阮祥燕認為肖筱患有的是一種良性疾病,骨髓移植可以根治,但骨髓移植前的大劑量化療,會導致肖筱的卵巢功能徹底衰退。阮祥燕感到惋惜,但是也只能尊重家屬的選擇。

北京清華長庚醫院普外科主任醫師羅斌認為,考慮到一些疾病的治愈率,特別是一些預后較好的腫瘤,對一些有生育愿望的年輕女性,醫生應該在開始治療前提供生育力保護方面的咨詢和意見。他舉例說我國的乳腺癌的5年生存率已經達到了90%,但依然有很多患者會認為應該抓緊時間治療癌癥,“先治病”,“但在乳腺癌的治療中,已有的研究數據表明,因采取生育力保存措施,而晚兩三周開始腫瘤治療并未對最終的治療效果起負面的影響?!?/p>

阮祥燕在門診也常遇見類似的選擇困境,她印象比較深的是一個15歲從來沒有來過月經的女孩。女孩兒時曾患有再生障礙性貧血,做過骨髓移植。做手術的醫生沒有與患者家屬溝通過生育力保護的問題,骨髓移植前大劑量的化療把女孩的卵泡全殺滅了。

有時候,連一些醫生都不了解“生育力保護”的重要性。有醫生聽說有一歲的孩子凍存卵巢組織,仍然會問阮祥燕“等到她十幾歲再移植回去,卵巢缺少生長發育的過程,會不會存在問題?”阮祥燕只好把卵巢像石榴籽的比喻又講解了一遍。

在歐美許多國家,生殖、腫瘤治療等機構會發布關于生育保護溝通和咨詢的指南。而國內目前還沒有相關的告知規范。

我國在2019年發布了“年輕乳腺癌診療與生育管理的專家共識”,羅斌認為,參與腫瘤治療的醫生,應該了解化療、放療對卵巢的傷害,都應該提前告知有需求的患者,“醫生的職責不僅僅是簡單的來了就開刀,醫生在面對患者時,要有人文關懷?!?/p>

實際上,凍存卵巢的意義不僅限于“生育力保護”。

阮祥燕發現,一些宮頸癌患者已經有兩三個孩子,子宮已經被切除或經放療子宮內膜已損傷,很難自然生育,依然選擇凍存卵巢組織,一位患者直言說是為了“防止過早衰老”。目前已經植回卵巢的十例患者,有五例是宮頸癌,很難再自然受孕的患者?!斑^去人們不重視卵巢的內分泌的功能,保護卵巢不僅能保存生育力,也可以幫助患者延緩早絕經導致的多種更年期癥狀及慢性病等,提升患者之后的生活質量?!比钕檠嘤X得這是一個很好的理念。

一位患者在原有疾病治愈,移植自己的卵巢后曾表示,“我覺得移回的不僅僅是卵巢,而是一個小太陽?!?/p>

新京報記者 陳亞杰  編輯 胡杰 校對 柳寶慶